Фенилкетонурия

ФКУ — это наследственное заболевание, при котором организм не может расщеплять аминокислоту фенилаланин из-за дефицита фермента, что ведет к поражению ЦНС.

Любая белковая пища в организме распадается на аминокислоты, которые необходимы для нормального функционирования организма — они выступают «строительными блоками», формируют мышцы, участвуют в выработке гормонов и т.д. При врожденной нехватке фермента фенилаланингидроксилазы фенилаланин, поступающий с белком, не расщепляется, а накапливается и преобразуется в токсичные соединения, такие как фенилпировиноградная кислота (фенилпируват) и фенилацетат. 

Главной ее мишенью становится развивающийся головной мозг ребенка. Поэтому игнорирование признаков болезни опасно, особенно в первые месяцы и годы жизни, когда идет активное формирование нервной системы. Без своевременного лечения под воздействием избытка фенилаланина начинаются нарушения развития мозга, не развиваются интеллект, речь, идет влияние на память и поведенческие признаки. 

При этом болезнь не является заразной, это нарушение обменных процессов. Узнайте больше о лечении генетических заболеваний на странице раздела «Генетика». 

Причиной ФКУ является мутация в гене PAH, которая передается ребенку от обоих родителей-носителей. 

Ген PAH расположен в 12-й хромосоме и отвечает за выработку фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ). Если ребенок наследует мутировавший ген, то его организм неправильно усваивает фенилаланин или не усваивает его вовсе. 

Фенилаланин при распаде превращается в тирозин, который необходим для синтеза других аминокислот и меланина (отвечает за цвет кожи, глаз, волос). Поэтому пациенты с ФКУ имеют светлую кожу и волосы и голубые глаза. Нехватка тирозина и избыток фенилаланина в большей степени влияют на структуры центральной нервной системы, что может вести к умственной отсталости и микроцефалии (маленькая голова).

ФКУ наследуется по аутосомно-рецессивному типу — для проявления заболевания оба родителя должны быть носителями. Это значит, что у них может быть мутация, но они могут о ней не знать, так как носительство не отражается на самочувствии или внешности. 

Вероятность рождения ребенка с ФКУ у пары здоровых носителей составляет 25%, 50% вероятность того, что ребенок тоже будет только носителем мутировавшего гена. 

ФКУ никак не связан с образом жизни родителей, их привычками или перенесенными заболеваниями, это результат случайной комбинации генов, которую невозможно предсказать без тестирования. Узнайте больше о своем статусе носительства на приеме врача генетика.

Фенилкетонурия делится на классическую форму, связанную с дефицитом фермента, за который отвечает ген PAH, и редкие кофакторные формы, требующие иного подхода к лечению.

По степени дефицита фермента ФКУ делится на легкую, умеренную и тяжелую формы. Если фермента мало, то концентрация фенилаланина в крови и ликворе растет, провоцируя развитие гиперфенилаланинемии (ГФА). При легких формах заболевания соблюдение строгой специализированной диеты может не потребоваться — окончательное решение принимает врач-генетик на основе обследования. 

В отличие от классической ФКУ (тип I), кофакторные формы связаны не с самим наличием фермента, а с нарушением обмена тетрагидробиоптерина (BH4) — вещества, которое помогает (является кофактором) работе ФАГ. Их называют ФКУ II и III типов, или BH4 -дефицитными — они возникают из-за проблем с синтезом и восстановлением кофактора. На кофакторные формы приходится всего 1–3% случаев заболевания, что делает их очень редкими, большинство относятся к классической ФКУ. Такие варианты заболевания требуют не только диетотерапии, но и медикаментозного лечения.

Первые симптомы ФКУ появляются через несколько месяцев после рождения и включают специфический запах кожи, кожные высыпания и задержку развития.

В первые недели жизни такие дети выглядят здоровыми, поскольку во время беременности фенилаланин выводился организмом матери. Симптомы начинают проявляться позднее, в 2–6 месяцев. Поэтому для своевременной терапии всех новорожденных обязательно обследуют на ФКУ в ходе неонатального скрининга. 

Без терапии для ФКУ характерны:

• вялость, 
• потеря интереса к окружающему, 
• иногда наоборот, повышенная раздражительность, 
• задержка моторного развития, более позднее приобретение навыков, 
• частые срыгивания, 
• сыпь. 

Также признаком дефицита ФАГ является специфический «мышиный» запах или запах плесени от мочи и пота ребенка — это связано с выделением фенилацетата и фенилпирувата. 

После полугода наблюдается регресс в моторной активности, уменьшение окружности головы, эпилептическая активность и судороги, тяжелая экзема, развитие умственной отсталости, тремор рук и парезы конечностей из-за нарушений в структуре защитных волокон нейронов. 

Из-за нарушений выработки меланина дети, не получившие раннего лечения, зачастую имеют очень светлую кожу, белые волосы и голубые глаза (гипопигментация). Кожа очень чувствительна к солнечному свету и травмам. 

Тема развития ребенка до года подробно раскрыта в нашем блоге на странице «Развитие ребенка по месяцам». 

Без ранней диетотерапии избыток фенилаланина повреждает нервную систему, вызывая:

• необратимое повреждение головного мозга и выраженная умственная отсталость, начинающиеся в первые несколько месяцев жизни;
• неврологические проблемы, такие как судороги и тремор;
• поведенческие, эмоциональные и социальные проблемы у детей старшего возраста и взрослых;
• серьезные проблемы со здоровьем и развитием 

Диагностика ФКУ начинается с массового неонатального скрининга в роддоме и подтверждается генетическими тестами на наличие мутаций в гене PAH.

Главный критерий — показатель фенилаланина в крови: если он превышает 120 мкмоль/л, то это говорит о гиперфенилаланинемии. Высокая концентрации аминокислоты (1200 мкмоль/л) — признак тяжелой формы ФКУ. Для анализа у младенцев берут несколько капель крови на 3–5 день жизни, а у недоношенных детей на 7–10 день жизни. Кровь наносят на специальный тест-бланк. 

Далее проводят тандемную масс-спектрометрию (ТМС), которая определяет уровень фенилаланина в сухом пятне крови, а также соотношение аминокислоты к тирозину (показатель более 3 говорит о высокой вероятности ФАГ-дефицита). ТМС — основной метод лабораторной диагностики для детей и взрослых. 

Для подтверждения диагноза при повышенных показателях фенилаланина применяют повторный биохимический анализ и молекулярно-генетическое исследование для поиска мутаций в гене PAH. 

Одним из наиболее информативных методов считается генетическое тестирование — NGS-секвенирование (секвенирование нового поколения). Оно помогает выявить редкие варианты мутаций и оценить риски для будущих детей в семье. 

Основа лечения ФКУ — пожизненная низкобелковая диета в сочетании с приемом специальных аминокислотных смесей без фенилаланина. Это единственный эффективный метод для лечения классической формы болезни.

Главный принцип — поддерживать безопасный уровень фенилаланина в крови, чтобы предотвратить его токсическое влияние на нервную систему. Для этого строго ограничивают употребление натурального белка:

Людям с фенилкетонурией необходимо избегать различных продуктов с высоким содержанием белка, в том числе:

• Молоко и сыр
• Яйца
• Орехи
• Соевые бобы
• Бобы
• Курица, говядина или свинина
• Рыба
• Горох
• Пиво 

При этом разрешается употребление грудного молока и детских молочных смесей (при контроле уровня фениаланина), овощей и фруктов, а также отдельных продуктов с низким содержанием белка и фенилаланина. Людям с фенилкетонурией также необходимо избегать подсластителя аспартама, который содержится в некоторых продуктах питания, напитках, лекарствах и витаминах. Аспартам при переваривании высвобождает фенилаланин, поэтому он повышает уровень фенилаланина в крови человека. 

О том, какие функции выполняет протеин в организме и почему его избыток опасен при ФКУ, читайте в нашей статье о белковой пище.

Основу рациона составляют специализированные аминокислотные смеси без фенилаланина, обогащенные тирозином, витаминами и минералами, а также безбелковые и низкобелковые продукты на основе крахмала или мальтодекстрина. 

Обязателен регулярный контроль уровня фенилаланина в крови для всех пациентов. В первый год жизни — еженедельно, до 6 лет — не реже 1–2 раз в месяц, после 7 лет — не реже 1 раза в 3 месяца. Целевой показатель, который необходимо поддерживать пациентам с ФКУ — 120–360 мкмоль/л.

Материнская фенилкетонурия — это состояние, при котором высокий уровень фенилаланина в крови беременной женщины угрожает развитию здорового плода.

Планирование беременности при ФКУ требует совместного ведения генетиком и репродуктологом. 

Даже если ребенок не унаследовал ФКУ, избыток аминокислоты у матери ведет к риску поражения плода. Фенилаланин легко проходит через плаценту и оказывает токсическое воздействие на нервную систему и сердце. 

Среди возможных последствий материнской ФКУ отмечают:

• задержку внутриутробного развития (ЗВУР) — риск особенно высок при недостаточном контроле уровня фенилаланина в первые 10 недель беременности,
• микроцефалию — риск достигает 67%, если в первые 30 недель беременности не достигнут целевой уровень фенилаланина,
• врожденный порок сердца и другие пороки развития — риск врожденного порока сердца составляет 8–12% при концентрации фенилаланина в крови на уровне более 600 мкмоль/л на ранних сроках,
• интеллектуальный дефицит — риск развития более 90% при постоянном уровне фенилаланина, превышающем 360 мкмоль/л.

При постоянном лечении и строгом контроле уровня аминокислоты в крови шансы на развитие у плода порока и нарушений минимальны. 

Если мать больна ФКУ, а отец не является носителем, шанс рождения детей с ФКУ крайне маловероятен, но они будут здоровыми носителями мутации. 

При своевременном начале лечения прогноз при ФКУ благоприятный, а профилактика заключается в генетическом тестировании будущих родителей.

Если диетотерапия начинается до 10–21 дня жизни малыша, а рекомендации и строгий контроль уровня фенилаланина соблюдаются, то дети развиваются по возрасту, без клинических проявлений болезни и нарушений, получают образование, социализируются, создают семью, строят карьеру и ведут полноценную жизнь.

Единственным методом профилактики ФКУ является прегравидарное генетическое консультирование. Родители сдают генетический тест, чтобы узнать, являются ли они носителями мутации гена PAH. 

При наличии мутации у обоих партнеров врач может рекомендовать провести дополнительную пренатальную диагностику — биопсию ворсин хориона или амниоцентез, чтобы выявить генные мутации.